時は2016年、ラムダを救ったコールはラムダと崩れた友情は修復されていた。2043年では、マシーンが12モンキーズに奪われ、ライリーがディーコンを味方につけ、マシーンを奪還しようとしていた。

2043年についに12モンキーズたちの集団が現れ、スピンヘッドを襲いかかる。2015年ではラムゼとライリーが撃ち合いになり、お互いの運命は一体どうなってしまうのだろうか。

ゴインズが死に、ウイルスの鍵となる人物がゴインズの娘であるジェニファーであることを知り、コールはジェニファーを探しに2015年のフィラデルフィアの精神科病院に訪れる。

2043年に人類は驚異的な疫病が原因でほぼ滅亡してしまう。その疫病の原因を突き止めるべく主人公コールはタイムマシーンによって過去の2015年におくられ、任務を全うしていく。