コールとライリーの２人の関係が行き詰まる中、２人は12モンキーズを追うために1944年の第二次世界大戦の時代に向かうことになる。そしてついに真っ赤な森が2044年におとずれる・・・。

コールとカサンドラたちは今探すべきことはナイトルームと逃げた1名であると問題を絞り込んだ。逃げた1名はハイチにいることを知り、コールは2014年に戻ってハイチを訪れることになる。

ウイルスが発生してしまう最初の原因であるジェニファーをライリーは止め、ジェニファーがばらまこうとしていたウイルスを燃やした。 時間軸が変わり、歴史は変わった。しかし、まだ疫病を食い止めることはできていなかった。

時は2016年、ラムダを救ったコールはラムダと崩れた友情は修復されていた。2043年では、マシーンが12モンキーズに奪われ、ライリーがディーコンを味方につけ、マシーンを奪還しようとしていた。

2043年についに12モンキーズたちの集団が現れ、スピンヘッドを襲いかかる。2015年ではラムゼとライリーが撃ち合いになり、お互いの運命は一体どうなってしまうのだろうか。

ゴインズが死に、ウイルスの鍵となる人物がゴインズの娘であるジェニファーであることを知り、コールはジェニファーを探しに2015年のフィラデルフィアの精神科病院に訪れる。

2043年に人類は驚異的な疫病が原因でほぼ滅亡してしまう。その疫病の原因を突き止めるべく主人公コールはタイムマシーンによって過去の2015年におくられ、任務を全うしていく。